El agua resuelve el problema del plegado de proteínas يحلّ الماء مشكلة إنثناء البروتينات Water solves the protein folding problem

La forma en que el agua interactúa con las proteínas, explica uno de los grandes misterios del plegado de las mismas.
Uno de los grandes desafíos de la biología molecular es comprender cómo las proteínas se pliegan en complejas formas en 3D.

Las proteínas son cadenas de aminoácidos creadas por varias máquinas moleculares dentro de la célula. Cuando se forman por primera vez las proteínas, son rollos aleatorios. En este estado, en el mejor de los casos son benignas, y en el peor tóxicas – los priones que causan problemas tales como la enfermedad de las vacas locas son proteínas deformes.

Pero poco después de esto, ocurre un pequeño milagro. Estas enormes cadenas moleculares cambian rápidamente para auto-ensamblarse en complejas formas en 3D para realizar trabajos dentro de la maquinaria celular.

Esta actuación es tan asombrosa, que merece la pena echarle un vistazo.

Cuando dos aminoácidos se enlazan, pueden tomar aproximadamente diez orientaciones distintas entre sí. Por lo que una cadena de 3 aminoácidos puede tomar 103 formas distintas.

El plegamiento de proteínas más rápido descubierto hasta el momento es una estructura conocida como lámina beta de 3 hebras. Como sugiere su nombre, es una superficie formada a partir de tres hebras de proteínas que se unen entre sí. En total, estas láminas contienen hasta 90 aminoácidos y, por tanto, en teoría pueden tomar cualquiera de las 1090 formas distintas.

Si estas tres formas se probasen a un ritmo de 100 000 millones por segundo, se necesitaría la edad del universo para encontrar el plegamiento correcto. Y aún así, la lámina beta de 3 hebras se forma en apenas 140 nanosegundos.

Sería menos sorprendente dejar unos pocos trozos de metal y plástico en tu patio trasero y descubrir a la mañana siguiente que se han ensamblado para formar un ordenador portátil.

Hay varias sugerencias sobre cómo el plegamiento de proteínas hace esta magia. Una de las ideas más prometedoras es la idea de que la evolución ha seleccionado sólo aquellas proteínas que colapsan de forma natural en la forma requerida. Para hacer esto, la energía de la forma final debe ser menos que la energía inicial y todos los pasos intermedios.

Esto significa que el paisaje de energía de este sistema debe estar en forma de embudo. Mediante esta forma de pensar, el plegamiento de proteínas funciona debido a que, al explorar el espacio de posibles formas, la estructura “cae” a través del embudo.

Pero hay un problema. Si esta fuese toda la historia, las proteínas deberían ser más estables a bajas temperaturas. Pero no lo son. Una propiedad bien conocida de muchas proteínas es que su estructura colapsa conforme cae la temperatura. Por lo que cualquier modelo de plegamiento de proteínas tiene que tener esto también en cuenta.

Hoy, Olivier Collet de la Universidad de Nancy en Francia ha descubierto qué pasa y la clave, según dice, es el agua.

Señala que el plegamiento de proteínas no tiene lugar en aislamiento, sino en una solución. Por lo que las cadenas de aminoácidos están rodeadas por moléculas de agua. A poca distancia, forman una capa alrededor de la cadena de proteínas. Lo que Collet ha hecho es estudiar el comportamiento de las moléculas de agua de esta primera capa.

Collet dice que las moléculas de agua forman enlaces de hidrógeno con los aminoácidos. Siempre que la temperatura se mantenga relativamente alta, los enlaces de hidrógeno se rompen y forman de nuevo constantemente, y el plegamiento tiene lugar de la forma rápida habitual.

Pero si la temperatura baja, os enlaces de hidrógeno se hacen permanentes, permitiendo que las proteínas tomen nuevas configuraciones de baja energía. Esto cambia drásticamente el paisaje de energía, creando valles adicionales que se corresponden con estas nuevas formas de baja energía. Por lo que en lugar de caer a través del embudo de energía, la proteína queda atrapada en otro valle que corresponde a una forma incorrecta.

Ésta es una idea útil. Explica claramente el problema de la temperatura dentro de la teoría existente.

También sugiere que podría llegar una nueva comprensión del plegamiento de proteínas de una mejor comprensión de las propiedades del agua a estas diminutas escalas.

تفسّر الصيغة التي يتفاعل فيها الماء مع البروتينات أحد أكبر الألغاز المتصلة بإنثنائها.
 

أحد أهم التحديات، التي تواجه علم الأحياء الجزيئي:

 

 فهم كيفية إنثناء البروتينات بصيغ معقدة 3D.

تتشكّل البروتينات من سلاسل من الحموض الأمينية المتكونة عبر آلات جزيئية عديدة ضمن الخليّة. 

 

عندما تتشكّل البروتينات للمرة الأولى: 

 

فلها شكل أسطوانات إحتمالية. بهذه الحالة، في أفضل الأحوال، تأثيرها طفيف، وفي أسوأها، تُصبحُ سامّة. 

 

هنا، تحضر البريونات، التي تسبب مشاكل عديدة، أشهرها مرض جنون البقر، وهي عبارة عن بروتينات متشوهة.

لكن، إثر ذلك بقليل، تحدث أعجوبة صغيرة، حيث تتغير تلك السلاسل الجزيئية الضخمة بسرعه لأجل التركيب الذاتي بصيغ معقدة 3D لأجل تحقيق أعمال ضمن مجموع آليات خليوية.

هذا الأمر مُدهش، ويستحق المزيد من الإهتمام.

عندما يرتبط إثنان من الأحماض الأمينية، قد يأخذا 10 إتجاهات مختلفة فيما بينها تقريباً. الأمر الذي يقضي بأنه في حال وجود 3 أحماض أمينية، فبإمكانها أخذ 10 أس 3 شكل مُختلف.

الإنثناء البروتيني الأسرع والمُكتشف، حتى الآن، هو بنية معروفة بإسم صفيحة بيتا بثلاثة ألياف. وكما يُوحي إسمها، فهي عبارة عن سطح متشكل إعتباراً من 3 ألياف بروتينية تتحد فيما بينها. 

 

بالاجمال، تحتوي تلك الصفائح حتى 90 حمض أميني، وبالتالي، نظرياً، يمكنها أخذ أي شكل من ما مجموعه 10 أس 90 من الأشكال المختلفة.

 
فيما لو تحتاج الصيغ الثلاثة لإيقاع قدره: 100000 مليون بالثانية، فهناك حاجة لما مقداره عمر الكون لأجل العثور على الإنثناء الصحيح. وفيما لو يكن الامر هكذا، فإنّ الصفيحة بيتا ذات الثلاثة الياف، تتشكّل بالكاد خلال 140 نانوثانية.

قياساً بما سبق، ربما غير مُفاجيء ترك بضع قطع من المعدن والبلاستيك في ردهة المنزل، لنجدها قد تحولت، في اليوم التالي، إلى حاسوب محمول!!!

هناك عدد من الإقتراحات حول كيفية صنع إنثناء البروتينات لكل هذا السحر. 

 

هناك فكرة واعدة أكثر من غيرها، هي التي تقول: 

 

إنتقى التطور تلك البروتينات التي تنهار (تنحط) من الشكل الطبيعي إلى الشكل المطلوب فقط. لأجل القيام بذلك، يجب أن تقلّ الطاقة النهائيّة عن الطاقة البدئيّة (الأوليّة) وكل الخطوات المتوسطة.

هذا يعني بأن منظر الطاقة، في هذا النظام، سيأخذ شكل قِمْع. التفكير على هذا النحو، يعني بأنّ إنثناء البروتينات يعمل بسبب إرتياد المكان بصيغ ممكنة، "فتقع" البنية من خلال القِمْع.

لكن، لدينا هنا مشكلة. فيما لو يكن هذا كل شيء، فستصبح البروتينات أكثر إستقراراً تحت درجات حرارة منخفضة. لكن، هي ليست كذلك. فإحدى الخاصيات المعروفة جيداً للبروتينات، هي إنهيار بنيتها عند إنخفاض درجة الحرارة. ما يعني أن أي نموذج من الإنثناء البروتيني، يجب أن يأخذ ذلك بحسبانه.

بيومنا هذا، إكتشف أوليفييه كوليه من جامعة نانسي بفرنسا ما الذي يحدث ومفتاح اللغز، فبحسبه، مفتاح الحلّ هو: 

 

الماء. 

 

حيث يعتبر بأنّ إنثناء البروتينات لا يحدث بعملية عزل، بل في عملية إنحلال (ذوبان). حيث تُحاط سلاسل الأحماض الأمينية بجزيئات الماء. على مسافة قصيرة، تشكّل طبقة حول سلسلة البروتينات. ما قام به أوليفييه هو دراسة سلوك جزيئات الماء بالطبقة الأولى تلك.

 
يقول أوليفييه بأنّ جزيئات الماء تقوم بتشكيل روابط الهيدروجين مع الأحماض الأمينية. دوماً، متى إرتفعت درجة الحرارة، نسبياً، فتنكسر روابط الهيدروجين وتشكّل من جديد وبثبات، ويحصل الإنثناء بصورة سريعة معتادة.

لكن، فيما لو تكن درجة الحرارة منخفضة، تصير روابط الهيدروجين دائمة سامحة للبروتينات بأخذ أشكال جديدة بطاقة منخفضة. يغيّر هذا مشهد الطاقة بصورة شديدة الفعاليّة، ما يخلق إنثناءات إضافية توافق تلك البُنى الجديدة للطاقة المنخفضة. وبالتالي، فبدل من السقوط من خلال القِمْع، تبقى البروتينات ممسوكة في ثنية أخرى توافق صيغة (شكل) غير صحيحة.

هذه الفكرة مفيدة. حيث تفسّر بوضوح مشكلة درجة الحرارة ضمن النظرية الموجودة.

يُوحي أيضاً بإمكان التوصّل لتحقيق فهم جديد لإنثناء البروتينات، من خلال تحقيق فهم أفضل لخصائص الماء بتلك الدرجات الدقيقة (الصغيرة جداً).